La necesidad de «abrir puertas a la tierra» llevó a Juan de Garay a fundar la cuidad de Santa Fe en 1573. A este pobre caserío junto al río llegaron los padres jesuitas para levantar, desde 1610, su templo y colegio junto a la plaza principal. Allí impartirán la enseñanza elemental y superior, en medio de penurias y limitaciones que harán dudar sobre la supervivencia de la comunidad.
La mañana del 9 de mayo de 1636, en el templo jesuita, un acontecimiento extraordinario conmocionó a todos y se inscribió en la memoria de los santafesinos. De un lienzo pintado con la imagen de la Virgen Inmaculada comenzó a brotar agua cual milagroso sudor o manantial inagotable. Los sacerdotes dieron cuenta del prodigio y en medio de los clamores de la gente que concurrió se enjugaron algodones y lienzos, que fueron atesorados como reliquias.
Se labraron actas ante el poder civil y eclesiástico; el fenómeno fue calificado como un «Milagro», renovado entre aquellos que testimoniaron la cura de enfermedades al aplicar sobre los dolientes los algodones humedecidos aquel día.
Amenazado por inundaciones y aborígenes, la ciudad se trasladó hacia el sur hasta su actual emplazamiento, por lo que el nuevo templo y colegio se levantaron al este de la plaza principal.
Con la expulsión de la Compañía de Jesús, en 1767, se cierra el colegio y el templo es encargado a los padres mercedarios. Tras los duros años de la emancipación y luchas por la organización nacional, los gobernantes solicitan la presencia de los padres jesuitas en Santa Fe.
El 9 de noviembre de 1862 se reabre el Colegio «bajo la advocación de la Concepción Inmaculada de Nuestra Señora», comenzando una etapa de expansión y reconocimientos.
El colegio fue el seno donde se gestaron trascendentes instituciones, luego emancipadas: desde 1869, en sus aulas se ponen en marcha los Estudios Superiores de Jurisprudencia, base de la Universidad Nacional del Litoral; desde 1875, funciona el Seminario Conciliar del Litoral, con dirección de los padres jesuitas, que luego dependerá de la diócesis. Los difíciles años del debate nacional entre enseñanza laica y católica provocaron un cierre parcial a fines del siglo XIX, pero no impiden que el colegio ingrese en el siglo XX renovando su crecimiento.
A fines de la década del 40 se inauguran las obras principales del Ateneo de la Inmaculada, con moderno natatorio cubierto y múltiples espacios para deportes, proyectándose su extensión a través del sistema de socios. Algo similar ocurre con el gran salón auditorio del colegio, que desde 1956 se abre como «Cine Garay».
Desde la década del 60 los grandes cambios en la sociedad y en el sistema educativo llevan a la necesaria adaptación de estructuras: se suprime el internado, se incorporan los laicos hombres y mujeres a los cargos docentes, administrativos y directivos, siguiendo los pasos de la renovación del Concilio Vaticano II; se introduce en forma pionera la computación en los planes de estudio, se renuevan las prácticas pedagógicas y las asignaturas.
Al cerrar el internado del Colegio, gran parte del edificio queda ocioso, y la estructura -en algunos puntos de madera y adobe- condicionaba su aprovechamiento y generaba altos costos de mantenimiento. Esto motivó la decisión de demoler la mitad de la manzana, hecho que se llevó a cabo entre fines de 1974 y principios de 1975.
Finalmente se da gran paso para ampliar la oferta educativa a todos los niveles: en 1988 se abre el Jardín de Infantes y el año siguiente el Nivel Primario, incorporándose sus planteles docentes y edificándose sus instalaciones, siempre en la histórica manzana del colegio. La estructura se completa con nuevas obras en el Ateneo y la incorporación del Campo de Deportes, ubicado al otro lado del río Salado. Toda esta fecunda trayectoria no hubiera sido posible si el colegio no conservara su sentido educativo y apostólico, proyectado por sus sacerdotes y laicos en las aulas, en las capillas del cercano Alto Verde o dondequiera los lleve esta Misión, que encuentra en Nuestra Señora de los Milagros su principal símbolo.
Como testimonio de este fervor, la imagen de aquel sudor milagroso fue entronizada en el altar principal del templo, mientras cada 9 de mayo es conmemorado en una procesión por las calles cercanas.
